Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) han dado con una pieza clave en el complejo engranaje del envejecimiento hepático. Se trata de la proteína mitocondrial OMA1, una molécula que, al activarse ante situaciones de estrés celular, actúa como un escudo natural contra el daño crónico del hígado, la fibrosis y la aparición de tumores hepáticos, según un estudio publicado este jueves en la revista The EMBO Journal.
El trabajo, liderado por José Antonio Enríquez, del grupo de Genética Funcional del Sistema de Fosforilación Oxidativa del CNIC, revela que la pérdida de esta proteína desencadena una cascada de eventos que comienza con estrés oxidativo y lesión de los hepatocitos —las células principales del hígado— y deriva en inflamación persistente, fibrosis, agotamiento del sistema inmunitario y una mayor incidencia de cáncer primario de hígado, al menos en modelos experimentales.
Un problema global
La enfermedad hepática crónica es responsable de dos millones de muertes al año, lo que supone el 4% de la mortalidad mundial. El envejecimiento es un factor determinante en su progresión, que sin tratamiento adecuado deriva en cirrosis o cáncer. El hígado, sometido a agresiones constantes por el metabolismo, la alimentación y el paso del tiempo, necesita mecanismos de protección que, cuando fallan, abren la puerta a patologías graves. Comprender cómo preservar su integridad es, por tanto, una prioridad para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.
Ratones sin OMA1: lesiones y tumores
Los investigadores analizaron ratones modificados genéticamente para carecer de OMA1. Aunque los animales alcanzaban la edad adulta sin alteraciones aparentes, con el tiempo desarrollaban daños hepáticos progresivos, fibrosis y una incidencia mucho mayor de tumores primarios, acompañada de una reducción en su esperanza de vida. Pero lo más revelador fue que las alteraciones aparecían mucho antes de que los tumores se manifestaran.
El sistema inmunitario, clave en el proceso
Los investigadores observaron que la ausencia de OMA1 modificaba la capacidad de los hepatocitos para interactuar con el sistema inmunitario, incrementando la inmunogenicidad del hígado. Como consecuencia, los linfocitos T —los glóbulos blancos encargados de eliminar células infectadas o tumorales— se activaban de forma persistente hasta alcanzar un estado de agotamiento funcional, perdiendo progresivamente su capacidad para combatir células anómalas.
Una posible diana terapéutica
Más allá de los nuevos conocimientos sobre los mecanismos que impulsan la enfermedad hepática crónica y el cáncer durante el envejecimiento, el estudio abre la puerta a nuevas terapias. OMA1 se perfila como una posible diana farmacológica en patologías relacionadas con la función mitocondrial. Sin embargo, los investigadores advierten que cualquier estrategia dirigida a inhibir esta proteína deberá evaluar cuidadosamente sus posibles efectos sobre el hígado y el sistema inmunitario, para no provocar el efecto contrario al deseado. El hallazgo, en cualquier caso, ilumina un camino hasta ahora poco explorado en la lucha contra una de las enfermedades más silenciosas y mortales de nuestro tiempo.
